目前，國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)使用的新冠疫苗都是基于2020年最初出現(xiàn)的原始毒株。大量臨床前和臨床研究結(jié)果顯示，這些原始毒株疫苗對(duì)不同變異株的中和抗體效價(jià)出現(xiàn)了不同重度的下降，雖對(duì)Alpha和Delta變異株存在一定的交叉保護(hù)，但對(duì)Beta和Omicron變異株的中和抗體效價(jià)下降高達(dá)十倍以上，交叉保護(hù)很弱甚至完全失去預(yù)防感染的效力。例如，輝瑞公司和莫德納公司均公告接種2劑mRNA疫苗對(duì)預(yù)防Omicron變異株感染無(wú)效，需要接種第3針mRNA疫苗進(jìn)行加強(qiáng)。因此，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)、世界衛(wèi)生組織和疫苗研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)均在積極尋找可有效應(yīng)對(duì)病毒變異的廣譜新冠疫苗。

開(kāi)發(fā)通用型疫苗一直是全球科學(xué)家長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。事實(shí)上，針對(duì)流感和艾滋病病毒的通用疫苗研發(fā)已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。盡管已有很多不同技術(shù)路線的通用型流感和艾滋病疫苗進(jìn)入臨床研究，但目前為止仍未取得突破性的進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)通用型疫苗的夢(mèng)想還遙遙無(wú)期。

由于開(kāi)發(fā)通用型疫苗的巨大技術(shù)挑戰(zhàn)，開(kāi)發(fā)多價(jià)疫苗成為當(dāng)前應(yīng)對(duì)新冠病毒變異最有效和切實(shí)可行的方向。國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟（ICMRA）今年1月召開(kāi)會(huì)議，建議企業(yè)應(yīng)當(dāng)探索多價(jià)疫苗，評(píng)估是否能誘導(dǎo)更高水平的中和抗體，以及對(duì)于其它病毒變種的交叉中和能力，驗(yàn)證其是否具有更廣泛的保護(hù)能力^[1]。Moderna公司已經(jīng)迅速推出多個(gè)兩價(jià)mRNA疫苗進(jìn)入臨床研究^[2]。

抗原設(shè)計(jì)

SCTV01C是基于Alpha變異株（B.1.1.7，英國(guó)株）和Beta變異株(B.1.351，南非株)構(gòu)建的二價(jià)重組蛋白疫苗，具有新冠病毒刺突蛋白S天然的三聚體結(jié)構(gòu)，可誘導(dǎo)出高滴度的中和抗體和T細(xì)胞反應(yīng)。電子顯微鏡結(jié)果顯示三聚體蛋白為均一的10x20納米顆粒。

二價(jià)新冠疫苗SCTV01C對(duì)比單價(jià)疫苗的小鼠免疫原性優(yōu)勢(shì)

接種1針單價(jià)（Alpha或Beta變異株抗原）或二價(jià)疫苗SCTV01C（Alpha+Beta）28天后檢測(cè)小鼠血清中中和抗體水平（抗體效價(jià)），單價(jià)Alpha疫苗和SCTV01C針對(duì)Alpha變異株的中和抗體水平相當(dāng)；單價(jià)Beta疫苗和SCTV01C針對(duì)Beta變異株的中和抗體水平相當(dāng)。但單價(jià)Beta疫苗針對(duì)Alpha變異株的中和抗體反應(yīng)則非常弱，同樣，單價(jià)Alpha疫苗針對(duì)Beta變異株的中和抗體反應(yīng)也很微弱。上述結(jié)果初步展現(xiàn)出了二價(jià)疫苗SCTV01C優(yōu)于單價(jià)苗的免疫原性優(yōu)勢(shì) (圖 1)。

圖1 接種1針單價(jià)疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清中和抗體反應(yīng)

 二價(jià)疫苗SCTV01C對(duì)比單價(jià)疫苗的廣譜性優(yōu)勢(shì)

接種2針單價(jià)疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，檢測(cè)小鼠血清針對(duì)14種主要變異株的中和抗體效價(jià)。結(jié)果顯示，單價(jià)疫苗（Alpha或Beta）針對(duì)不同變異株的中和抗體效價(jià)變化很大，對(duì)非疫苗株的中和抗體滴度顯著下降。例如，單價(jià)Alpha變異株疫苗針對(duì)Beta、Gamma、Delta、Omicron的中和抗體效價(jià)比針對(duì)Alpha的中和抗體效價(jià)分別下降19.2，16.7，28.7和67.8倍，而單價(jià)Beta變異株疫苗針對(duì)Delta、Omicron、Lamda、C.36.3的中和抗體效價(jià)比針對(duì)Beta的中和抗體效價(jià)分別下降了11.8, 18.1, 17.6和268.4倍（表1）。

表1 接種2針單價(jià)疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清對(duì)14種主要變異株的中和抗體效價(jià)

二價(jià)疫苗SCTV01C針對(duì)不同變異株的中和抗體效價(jià)則顯示出顯著的廣譜性優(yōu)勢(shì)。針對(duì)檢測(cè)的全部14種主要變異株，SCTV01C均顯示與2個(gè)單價(jià)疫苗相當(dāng)或更高的中和抗體效價(jià)，比中和抗體效價(jià)相對(duì)較低的單價(jià)疫苗高2~21倍。充分展示了二價(jià)疫苗SCTV01C的廣譜性優(yōu)勢(shì)（表1和圖2）。

圖2 接種2針單價(jià)疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清對(duì)14種主要變異株的中和抗體效價(jià)

二價(jià)新冠疫苗SCTV01C能誘導(dǎo)很強(qiáng)的Th1優(yōu)勢(shì)細(xì)胞免疫反應(yīng)

T細(xì)胞免疫反應(yīng)，尤其是Th1優(yōu)勢(shì)細(xì)胞免疫反應(yīng)，對(duì)于新冠病毒的保護(hù)效果、以及降低感染后重癥和死亡率有十分重要的作用，而Th2偏向性免疫反應(yīng)被認(rèn)為是疫苗相關(guān)增強(qiáng)型呼吸道疾病（VAERD）的主要原因。經(jīng)典的鋁佐劑主要激活抗體免疫反應(yīng)，T細(xì)胞反應(yīng)整體較弱，而且更容易激活Th2偏向性細(xì)胞反應(yīng)。SCTV01C采用了新型的水包油佐劑SCT-VA02B，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)效的Th1優(yōu)勢(shì)T細(xì)胞免疫反應(yīng)（接種Alpha單價(jià)疫苗、 Beta單價(jià)疫苗及SCTV01C后，動(dòng)物體內(nèi)IFN+SFCs/IL-4+SFCs的比率分別為2.38,1.31,3.96，圖3）。

圖3 接種單價(jià)疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)

根據(jù)上市公司公告，在SCTV01C基礎(chǔ)上，神州細(xì)胞繼續(xù)推進(jìn)新冠疫苗研發(fā)，研發(fā)了新一代新冠疫苗SCTV01E。SCTV01E是在2價(jià)疫苗SCTV01C的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的4價(jià)疫苗，包含Alpha, Beta, Delta和Omicron四個(gè)主要變異株抗原。目前神州細(xì)胞這兩款新冠疫苗在國(guó)內(nèi)外的臨床研究正在有序推進(jìn)之中，SCTV01C正在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展3項(xiàng)臨床I/II期研究。SCTV01E近日亦在阿聯(lián)酋獲批進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床3期研究的奧密克戎疫苗。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202200443（可點(diǎn)擊“閱讀原文”）

而早先發(fā)表的文獻(xiàn)顯示神州細(xì)胞聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰教授團(tuán)隊(duì)也研發(fā)過(guò)新冠疫苗SCTV01B，其論文“新冠病毒蛋白抗原與肺炎球菌多糖結(jié)合“二聯(lián)”疫苗SCTV01B的免疫原性和攻毒保護(hù)研究“于2022年3月在國(guó)際頂尖期刊Advanced Materials （IF 30.849）上發(fā)表。SCTV01B具有能同時(shí)保護(hù)新冠病毒和肺炎球菌感染的雙重保護(hù)機(jī)制，該論文被選中作為Frontipiece（類似于紙質(zhì)期刊的封面文章）在線發(fā)表^[4] 。體現(xiàn)了神州細(xì)胞具有很強(qiáng)的疫苗研發(fā)能力。

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/international-regulators-recommendations-covid-19-vaccines-omicron-variant

[2]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Announces-Clinical-Update-on-Bivalent-COVID-19-Booster-Platform/default.aspx

[3]Wang R, Sun C,Ma J, Yu C, Kong D, Chen M, Liu X, Zhao D, Gao S, Kou S, Sun L, Ge Z, Zhao J,Li K, Zhang T, Zhang Y, Luo C, Li X, Wang Y, Xie L. A Bivalent COVID-19 VaccineBased on Alpha and Beta Variants Elicits Potent and Broad Immune Responses inMice against SARS-CoV-2 Variants. Vaccines.2022; 10(5):702.

[4]Deng Y, Li J,Sun C, et al. Rational Development of a Polysaccharide‐Protein‐Conjugated NanoparticleVaccine Against SARS‐CoV‐2 Variants and Streptococcus pneumoniae. Advanced Materials,2200443.